在人类健康领域，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球排名首位的慢性肝病和重要的公共卫生问题；在水产养殖领域，由于脂肪肝引发的肝胆综合征已成为发病率高且危害严重的一类脂质代谢障碍性疾病。在哺乳动物和养殖鱼类中的研究均表明，摄食omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs），特别是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），对于预防和减轻脂肪肝具有重要作用，但是内源合成的DHA对肝脏脂质稳态的作用和机制尚不明晰。

近日，中国科学院水生生物研究所孙永华团队利用DHA合成缺乏和增强的斑马鱼模型，揭示了内源合成的DHA对于维持肝脏脂质稳态和抵御NAFLD的重要作用。相关论文以“Biosynthetic deficiency of docosahexaenoic acid causes nonalcoholic fatty liver disease and ferroptosis-mediated hepatocyte injury”为题，发表于国际学术期刊Journal of Biological Chemistry。

包括鱼类在内的脊椎动物由于基因组中缺乏脂肪酸∆12去饱和酶和∆15去饱和酶编码基因，不具备从头合成DHA的能力，仅能通过食物摄取的α-亚麻酸（ALA）经多重脂肪酸延长和去饱和反应在体内合成DHA，因此ALA也被称为必需脂肪酸。孙永华团队在前期研究中，利用斑马鱼模式动物，分别通过敲除体内合成DHA必需的脂肪酸延长酶elovl2基因和导入编码omega-3去饱和酶的线虫fat1基因，构建了DHA体内合成缺陷的elovl2突变体模型和DHA合成增强的fat1转基因模型(Mar Biotech 2014; Mar Biotech 2020)。

利用上述DHA合成缺陷和合成增强的斑马鱼模型，孙永华团队于近期发现了内源合成的DHA促进卵子质量的新机制：Elovl2介导内源合成的DHA通过激活胆固醇侧链裂解酶编码基因cyp11a1的转录，促进胆固醇向孕烯醇酮的催化反应；生成的孕烯醇酮可以结合卵母细胞中的微管并稳定其结构，最终促进卵母细胞成熟和提升卵子质量（图1）。相关工作发表于Zoological Research(Zool Res 2024)。

图1 内源合成DHA促进卵母细胞成熟和卵子质量的作用模型

最近，孙永华团队对elovl2突变体肝脏开展表型分析，发现内源性DHA合成缺陷的斑马鱼表现出肝脏脂质代谢紊乱、脂滴明显增加、肝脏空泡化严重、甘油三脂升高，呈现出典型的NAFLD表型（图2）。

图2 elovl2突变斑马鱼出现NAFLD

接下来，研究者发现elovl2突变体肝脏细胞出现线粒体结构与功能紊乱，以及内质网应激，并表现出炎症和细胞死亡等肝损伤表型。进一步发现，铁死亡是导致elovl2突变体肝损伤的重要原因：elovl2突变体肝脏细胞中铁死亡而不是细胞凋亡被激活，铁死亡抑制剂Fer-1处理可以显著缓解突变体肝脏细胞的死亡和脂滴的累积。他们最后发现，无论是将转基因Tg(CMV:fat1)导入elolv2突变背景或饮食补充DHA，均可以有效缓解elovl2突变体的NAFLD和肝损伤表型。通过以上研究，该团队利用DHA合成缺乏和增强的斑马鱼模型，揭示了内源合成的DHA对于维持肝脏脂质稳态和抵御NAFLD的重要作用机制（图3）。

图3 elovl2突变体中DHA合成缺陷导致NAFLD和肝损伤机制模型

以上有关内源合成DHA抵御NAFLD的研究，中国科学院水生生物研究所孙永华研究组博士生李雪徽、刘成杰博士为该文的共同第一作者；有关DHA促进卵子质量的研究，李依博士为第一作者；孙永华研究员为两篇论文的通讯作者。相关研究得到国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划等资助。文中构建的elovl2突变体（CZ1234）和Tg(CMV:fat1)转基因系（CZ1848），均已保藏至国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心。

参考文献：

1. Liu, C., Ye, D., Wang, H., He, M., and Sun, Y. (2020) Elovl2 But Not Elovl5 Is Essential for the Biosynthesis of Docosahexaenoic Acid (DHA) in Zebrafish: Insight from a Comparative Gene Knockout Study. Mar Biotechnol (NY) 22, 613-619 10.1007/s10126-020-09992-1.

2. Pang, S., Wang, H., Li, K, Zhu, Z., Kang., and Sun, Y. (2014) Double transgenesis of humanized fat1 and fat2 genes promotes omega-3 polyunsaturated fatty acids synthesis in a zebrafish model. Mar Biotechnol (NY) 16, 580-593 10.1007/s10126-014-9577-9.

3. Li, Y., Li, X., Ye, D., Zhang, R., Liu, C., He, M., Wang, H., Hu W and Sun, Y. (2024) Endogenous biosynthesis of docosahexaenoic acid (DHA) regulates fish oocyte maturation by promoting pregnenolone production. Zool Res 45, 176-188 10.24272/j.issn.2095-8137.2023.032.

4. Li, X., Liu, C., Zhang, R., Li, Y., Ye, D., Wang, H., He, M., and Sun, Y. (2024). Biosynthetic deficiency of docosahexaenoic acid causes nonalcoholic fatty liver disease and ferroptosis-mediated hepatocyte injury. J Biol Chem, 107405. 10.1016/j.jbc.2024.107405.